研究发现调控非小细胞肺癌的“双刃剑”基因

养生之道网导读：研究表明，不同的非小细胞肺癌亚型，如腺癌和鳞癌，具有不同的组织学特征和药物响应效果。而LKB1是调控非小细胞肺癌发病的“明星基因”之一；......

中科院上海生科院生物化学与细胞生物学研究所季红斌团队的一项很新研究首次发现LKB1缺失引起的氧化还原态失衡，可调控非小细胞肺癌的可塑性及药物响应，为认识人类肺癌的发病机理提供了新视角和思路，并对肺癌的诊断和治疗具有重要的临床指导意义。5月1日，相关研究成果在线发表于国际肿瘤学术期刊《肿瘤细胞》。文章还被选为封面文章。

据介绍，肺癌大致可以分为小细胞肺癌和非小细胞肺癌。非小细胞肺癌是肺癌的主要类型，又可细分为腺癌、鳞癌、腺鳞癌和大细胞癌等亚型。研究表明，不同的非小细胞肺癌亚型，如腺癌和鳞癌，具有不同的组织学特征和药物响应效果。而LKB1是调控非小细胞肺癌发病的“明星基因”之一；临床上，20%以上的非小细胞肺癌患者携带LKB1的失活型突变，对这类患者目前尚无有效的治疗策略。

季红斌团队利用基因工程小鼠模拟人类肺癌发病过程并结合临床样本分析，长期致力于研究LKB1在肺癌发病过程中的功能和机制。研究人员结合多种实验手段发现Kras/Lkb1小鼠肺腺癌中活性氧簇（ROS）的水平明显高于肺鳞癌，且降低肺腺癌中的ROS水平可抑制其转分化为肺鳞癌。他们进一步发现，肺腺癌中ROS的异常积累源于戊糖磷酸途径（PPP）下调和脂肪酸氧化（FAO）通路失活引起的氧化还原态失衡。

他们利用Kras/Lkb1模型进一步发现，缺失LKB1的肺腺癌和肺鳞癌对ROS诱导剂Piperlongumine和代谢药物Phenformin具有不同的敏感性；虽然这两种药物对肺腺癌有一定的疗效，却会促使一部分肺腺癌转分化为鳞癌并导致肿瘤耐药性的产生。

研究者诠释了LKB1在非小细胞肺癌恶性进展过程中的阶段性“双刃剑”功能，即早期作为抑癌基因，晚期作为氧化还原/代谢稳态的调控因子；LKB1缺失引起的氧化还原态失衡会使肺腺癌异常积累ROS并促使其转分化为鳞癌，从而应对代谢应激。更重要的是，这种转分化影响肿瘤细胞对靶向代谢药物的响应和疗效，这暗示临床上LKB1突变的肺腺癌有可能通过转分化为肺鳞癌来逃脱某些靶向肿瘤代谢的药物治疗。